Нобелевская премия по физиологии и медицине 2018 – за помощь иммунитету в его борьбе с раковыми клетками
Сайт Наука из первых рук 9 октября 2018 г.
Портал Яндекс 10 октября 2018 г.
Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2018 г. получили американский профессор Джеймс Эллисон из Андерсоновского онкологического центра при Университете Техаса и японец Тасуку Хондзё из Университета Киото за создание принципиально нового подхода в онкологии – иммунотерапии рака. 9 октября 2018 г., на традиционной пресс-конференции СО РАН, посвященной итогам Нобелевской недели, достижения нобелевских лауреатов прокомментировал кбн СВ Кулемзин, старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН (Новосибирск)
Мысль, что иммунная система человека может сама эффективно бороться с раком, далеко не нова. Еще в начале прошлого века в США была сделана попытка использовать инактивированные патогенные бактерии для активизации иммунитета, чтобы рекрутировать иммунную систему на борьбу с “пятой колонной”. В медицинской практике отмечены не единственные случаи, когда раковые опухоли полностью регрессировали.
Дальнейшее изучение фундаментальных принципов и механизмов работы иммунной системы привело к пониманию главенствующей роли иммунной системы в борьбе с опухолями, которую ведет сам организм. Как известно, в органах и тканях постоянно возникают десятки и сотни мутаций, приводящих к злокачественному перерождению клеток. Однако клетки иммунной системы (Т- и В- лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки) с ними успешно справляется – до поры.
В 1990-х гг. исследователи начали уделять большое внимание поверхностным рецепторам иммунных клеток – мембранным белкам, которые служат для передачи молекулярных сигналов разного рода. Некоторые из них могут активировать клетку и направить ее на борьбу с раковой клеткой, другие, напротив, будут подавлять ее “сторожевые” функции. Такие “негативные” сигнальные молекулы могут продуцировать как регуляторные элементы самой иммунной системы (что служит защитой против возникновения аутоиммунных патологических состояний), так и опухолевые клетки.
В результате исследования баланса этих сигналов были обнаружены так называемые чек-пойнты (“контрольные точки”) – рецепторы, которые служили для передачи очень сильных негативных сигналов, буквально “выключающих” как функции, так и размножение иммунных клеток-убийц. Возникла идея, что если такой рецептор (и, соответственно, негативный сигнал) заблокировать, то равновесие сдвинется в позитивную сторону.
Идея поначалу не была воспринята с энтузиазмом, однако работа в этом направлении продолжилась. Будущий нобелевский лауреат Д. Эллисон предложил использовать антитела к CNLA4 – поверхностному рецептору Т-лимфоцитов. После подавления этих рецепторов иммунные клетки начинали активно размножаться и уничтожать раковые. Японские исследователи работали с “рецептором смерти” PD-1 В-лимфоцитов, показав, что подавление этих рецепторов без дополнительной стимуляции приводит к значительной активации этих клеток.
Но здесь возникает вопрос: если мы будем, используя чек-пойнт ингибиторы, блокировать все сигналы, тормозящие деятельность иммунных клеток, не будет ли это наносить вред здоровым тканям? Не выйдет ли из-под контроля сама иммунная система? Оказалось, что действительно, подобная терапия имеет достаточно много побочных эффектов: слишком активированные иммунокомпетентные клетки у некоторых пациентов начинают атаковать не только опухолевые, но и близлежащие здоровые клетки. Но эти побочные эффекты все же не настолько сильны, чтобы отказаться от иммунотерапии. И сегодня этот вид лечения назначают все большему числу пациентов.
Сегодня в клинической практике в мире применяют семь иммуноонкологических препаратов – блокаторов PD-1, PD-L1 и CTLA-4. В России зарегистрированы препараты Опдиво (ниволумаб) и Ервой (ипилимумаб), а также их комбинация, которые рекомендованы для лечения неоперабельной или метастатической меланомы, лимфомы Ходжкина, рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи, неоперабельного или метастатического рака мочевого пузыря. В РФ разрабатываются и отечественные иммуноонкологические препараты.
В обычном случае рецептор Т-лимфоцита PD-1 связывается со своим лигандом PD-L1 на клетке опухоли, что тормозит работу иммунной клетки (слева). Если заблокировать PD-L-1 или PD-1, то лимфоцит уничтожит раковую клетку. Источник: cancer.gov
При планировании иммунотерапии рака надо учитывать один важный момент: ингибиторы рецепторов эффективны лишь в том случае, когда клетки иммунной системы в принципе способны распознать клетки опухоли, но из-за внешнего прессинга не способны это сделать. Но дело в том, что далеко не все типы рака, и не у всех пациентов, обладают способностью вызвать иммунный ответ.
Среди онкозаболеваний, наиболее “хорошо” реагирующих на иммунотерапию, – меланома, наиболее часто мутирующий рак, который может достаточно легко распознаваться иммунными клетками. Исторически именно для этого типа клеток были впервые применены чек-пойнт ингибиторы. Но, к примеру, при онкогематологических заболеваниях раковые клетки практически не мутируют, и иммунная система воспринимает их как здоровые. В этом случае применение ингибиторов не имеет смысла. Еще один нюанс: иммунокомпетентным клеткам трудно проникнуть в слишком большие опухоли, и в этом суть второго ограничения, накладываемого на применение иммунотерапии рака. Таким образом, расценивать этот вид терапии как панацею нельзя, но в ряде случаев при наличии сильной иммунной системы можно добиться очень хороших результатов.
В нашей лаборатории иммуногенетики Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН мы также занимаемся разработкой средств иммунотерапии рака. Наше направление – клеточные средства терапии, в частности, CAR T-клетки, генетически модифицированные Т-лимфоциты, которые несут на своей поверхности рецептор, способный распознавать раковые клетки. Т-клетки берут у пациента, а после генной модификации вводят ему обратно. Если раковая опухоль не мутировала, и она не воспринимается иммунной системой как нечто чужеродное, то CAR T-клетки – это то, что нужно, чтобы заставить иммунную систему распознавать конкретный тип рака и уничтожать его.
Наша лаборатория ведет работы по применению CAR T-клеток для терапии онкогематологических заболеваний и рака простаты. На данный момент некоторые испытания проводятся “в пробирке”, но некоторые – уже на модельных животных. Надеемся, что нам удастся продвинуть эту технологию дальше, дойти до клинических испытаний. Сейчас сделать это непросто еще и из-за принятия нового федерального закона “О биомедицинских клеточных технологиях”.