Дети болеют чаще и тяжелее из-за того, что вируса в их организме теперь нарабатывается существенно больше и за более короткое время
Портал Милосердие.ru 10 ноября 2021 г.
Почему ковид стал протекать иначе? Как мутирует SARS-CoV-2? Почему важна фундаментальная наука? Почему респираторные вирусы так сложно профилактировать? Подобреет ли ковид хоть когда-нибудь? – это и многое другое разъясняет нам старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН Сергей Кулемзин
– Сергей, сегодня очень многие врачи говорят о том, что ковид протекает иначе, чем в прошлом году. Он стал злее, чаще поражает детей, у него сократился инкубационный период, во многих случаях утяжеление симптомов тоже происходит быстрее, чем раньше. Чем это можно объяснить? Это вариант Дельта или уже какой-то иной?
– Опираясь на данные российских коллег и зарубежных ученых, я могу сказать, что сейчас почти везде доминирует вариант Дельта. Есть некоторые модификации Дельты, но они принципиально не меняют вариант. Те изменения в поведении вируса, которые все замечают, появились, когда уханьский штамм сменился штаммом Дельта. Сведений о том, что в каких-то странах мира преобладает какой-то иной вариант, у нас нет.
Штамм дельта оказался более вирулентным, чем тот, с которым мы имели дело в начале пандемии. Он значительно быстрее реплицируется в клетке, а потому быстрее поражает органы и ткани, чем первоначальный вариант вируса.
Если измерять количество вирусных частиц на единицу ткани, то в среднем у зараженного вирусом Дельта их будет гораздо больше, чем у зараженного уханьским штаммом.
При заражении вариантом Дельта несколько изменилась и клиническая картина. Связать симптомы напрямую с мутацией вируса не так-то просто. Можно предположить, что дети болеют ощутимо чаще и тяжелее из-за того, что вируса в их организме теперь нарабатывается существенно больше и за более короткое время.
Вторая причина заключается в том, что S-белок, который находится на поверхности вируса и служит для связи с рецептором клетки и проникновения в нее, претерпел в вирусе Дельта принципиальные изменения.
После репликации вируса в клетке, новые копии выходят из нее и перемещаются по организму, заражая новые ткани и органы. Именно так вел себя первоначальный вариант коронавируса. Но есть второй путь – непосредственно через межклеточные контакты. Клетка А слиплась с клеткой В и переход вируса осуществился за счет этого слияния.
Поскольку вирус не выходил из клетки и не контактировал с окружающим ее пространством организма, антителам значительно сложнее найти его и обезвредить. Именно это происходит при заражении ВИЧ. Для Дельты такой путь передачи тоже весьма характерен, в отличие от предыдущих вариантов SARS-CoV-2.
Слипание кластеров клеток в легких приводит к утяжелению течения, а антитела, которые могли быть выработаны в результате прошлой болезни или прививки, оказываются недостаточно эффективными. Распространение вируса через слипание клеток – это не единственный его путь внутри организма, но роль такого способа в случае с Дельтой значительно возросла.
Еще одна причина, по которой антитела хуже находят и обезвреживают Дельту – это две аминокислотные замены в важном для связывания участке S-белка. Таким образом, человек, переболевший уханьским штаммом, сталкивается с Дельтой и, к своему удивлению, заражается опять.
Прививки, которые сегодня используются в мире, сделаны тоже на основе уханьского варианта, поэтому и привитый человек тоже может заразиться Дельтой.
– Нам часто говорят о том, что мутации вируса прекратятся при определенном уровне коллективного иммунитета. Сначала специалисты говорили о 60%, потом о 90%. Хотелось бы знать, как рассчитываются эти показатели.
– Этим занимаются эпидемиологи. Я как микробиолог могу сказать лишь то, что мутации вируса зависят не столько от уровня коллективного иммунитета в популяции, сколько от того, является ли достигнутый иммунитет стерилизующим. Вакцинный иммунитет к коронавирусу, вызванный использующимися сегодня препаратами, не является стерилизующим.
Что такое стерилизующий иммунитет?
Это иммунитет, при котором человек не только сам защищен от болезни, но он также не передаст инфекцию другому человеку.
Привитый человек, заразившись коронавирусом, не имея каких-то заметных симптомов, некоторое время остается резервуаром для репликации коронавируса. В это время его иммунная система может вполне успешно бороться с патогеном и в результате победить его, но такой человек, сам не зная о том, что является носителем вируса, может заразить кого-то еще.
Даже при том, что у привитого человека при заражении титры вируса в организме будут ниже, он все равно не является стерильным.
Принципиальным изменением ситуации было бы появление на рынке стерилизующих вакцин, которые бы исключали вакцинированных из цепочки передачи вируса.
Что касается того, какой процент популяции должен быть привит нестерилизующей вакциной, чтобы остановить пандемию, сказать непросто. Существуют некоторые прогностические модели, но я не могу оценить их качество.
Про условия для мутации вируса я могу сказать следующее. Базой для них являются люди, не переболевшие и не привитые. Количество циклов репликации вируса у иммунных и неиммунных организмов различается очень сильно, а для того, чтобы возникали какие-то новые штаммы, принципиально важно большое количество репликаций вируса. Вирус мутирует с определенной вероятностью именно при репликации.
У привитого человека при попадании вируса в организм иммунная система достаточно быстро начинает с ним бороться, поэтому число циклов репликации вируса в клетке будет очень ограниченным.
Вот, например, в штамме Дельта достаточно много мутаций, и мы понимаем, что для их приобретения необходимо было очень большое количество циклов репликации вируса в живой клетке. Дальше идет отбор самых вирулентных, самых живучих и злых вариантов.
Когда мы совмещаем в популяции людей вакцинированных и невакцинированных, то действительно может сложиться более опасная ситуация. Если, скажем, 50% популяции вакцинированы, а остальные нет, это будут идеальные условия для возникновения более опасных вариантов.
В невакцинированных вирус будет активно размножаться и мутировать, а при попадании к вакцинированным, под давлением иммунитета отбираться будут варианты, которые успешно уходят от вакцинных антител. Затем эти варианты снова будут возвращаться к невакцинированным и печатать копии самих себя, и так далее.
Если в популяции количество вакцинированных продолжает расти, скорость этого процесса снижается.
– А почему респираторные вирусы такие сложные? Не получилась вакцина от респираторного синцитиального вируса, вакцины от гриппа имеют очень скромную эффективность, вакцины от SARS и MERS вообще не пошли…
– Вакцины от SARS и MERS не то чтобы не пошли. Не так много усилий было приложено к тому, чтобы эти вакцины сделать.
– Этому ведь помешало антителозависимое усиление инфекции?
– Действительно, в процессе опытов на животных разработчики этих вакцин столкнулись с антителозависимым усилением инфекции. Работа была остановлена, но при этом в ее процессе были сделаны важные вещи, которые мы используем сегодня в работе над вакцинами против SARS-CoV-2.
Антителозависимое усиление инфекции
Явление, при котором связывание вируса с антителами вызывает его проникновение в иммунные клетки инфицируемого организма и вирусную репликацию.
Это яркая демонстрация того, как важна фундаментальная наука и как она связана с прикладной. Казалось бы, тщательное изучение учеными структуры S-белка у коронавирусов SARS и MERS в условиях, когда они перестали быть актуальными, стало своеобразным удовлетворением их собственного любопытства за деньги налогоплательщиков. Но эти работы оказались востребованы при пандемии SARS-CoV-2, так как структура его S-белка близка структуре S-белков SARS.
Вполне возможно, что если были бы затрачены большие ресурсы, была бы сделана вакцина против SARS-CoV-1, и тогда с разработкой вакцины от SARS-CoV-2 нам было бы легче: можно было бы просто адаптировать ее к новому коронавирусу, заменив один S-белок на другой. Это сняло бы многие сомнения, связанные с опасениями того, что вакцина плохо изучена.
Важно заметить, что случаев антителозависимого усиления инфекции при ковиде зарегистрировано не было. Мы видим, что даже слабый иммунный ответ на ковид лучше, чем его отсутствие. Даже человек, привитый давно, или тот, кто привит малоэффективной вакциной, все-таки находится в лучшем положении, чем человек не привитый.
– А в чем сложности с остальными респираторными вирусами?
– Против них стерилизующий иммунитет формируется не так хорошо. Это связано с тем, что респираторный вирус попадает в организм человека через носоглотку, и пока он находится на слизистой, иммунитет индуцирует к нему антитела класса IgA. Вакцина же вводится внутримышечно, а при этом производятся в основном антитела класса IgG и недостаточно антител IgA. Получается, что внутри организм готов ответить на вторжение вируса, а слизистая, через которую, собственно, и поступает вирус, не готова к иммунному ответу.
Мы видим, что частый симптом при ковиде у привитого – это насморк, страдают верхние дыхательные пути, легкие же, где больше антител класса IgG, в основном, защищены, поэтому пневмония в таких случаях развивается редко.
Уже есть некоторые соображения, как сделать вакцину, которая бы индуцировала образование большого количества антител IgA и возбуждала стерилизующий иммунитет. Не исключена, например, возможность создания вакцины на основе живых ослабленных вирусов, которые будут поступать через носоглотку, индуцируя производство антител IgA. Сейчас есть уже потенциальные вакцинные препараты на основе ослабленного SARS-CoV-2, не представляющего угрозы для организма.
Весьма вероятно, живые ослабленные респираторные вирусы – это именно тот путь, который приведет нас к созданию стерилизующих вакцин.
– А не получится ли как при полиомиелите, когда ослабленный вакцинный вирус, выделенный больным человеком, вернется в вирулентную форму и приведет к заболеванию других людей?
– С полиомиелитом пришли к схеме, когда человека сначала несколько раз прививают инактивированным вирусом, и только после того, как в значительной степени его иммунитет уже сформировался, – живым, уже не особенно опасаясь осложнений. При этом формируется достаточно сильный и разносторонний иммунный ответ.
Действительно, иммунокомпрометированные люди, привитые живой ослабленной полиомиелитной вакциной, начинают выделять вирус в достаточно больших количествах и в течение длительного времени (месяцев). Это представляет опасность для ни разу не привитых от полиомиелита людей, особенно если это значительная часть популяции.
В то же время нужно иметь в виду, что в современном мире технология производства живых вакцин сильно продвинулась вперед. Раньше вирус ослабляли тем, что многократно культивировали его на куриных яйцах или иных клеточных культурах не человеческого происхождения, он адаптировался к этому субстрату и становился хуже приспособлен к человеку. Ослабление происходило за счет штучного количества мутаций, и можно было опасаться, что ему не так трудно и долго будет вернуться к первоначальному злому состоянию.
Сейчас вирус ослабляют за счет большего количества мутаций, не одной-двух, а десятков, и предположить, что вирус отыграет назад эти десятки мутаций, уже невозможно. Мы видим, что даже если заразить многомиллионное население, такого количества мутаций не возникает, так что можно предположить, что этот подход будет достаточно безопасным, и не возникнет вирусов-ревертантов, которые были бы высоко патогенными.
– Пока что нас в основном прививают “Спутником-V”, но возможно, что скоро появится цельновирионная инактивированная вакцина “Ковивак”. Некоторые ждут именно ее, чтобы привиться, больше доверяя старому доброму убитому вирусу. Правы ли они? Какая вакцина, с вашей точки зрения, имеет более удачный дизайн?
– Единственный критерий, который позволяет сказать, какая вакцина более действенная, – это результаты клинических испытаний. Из каких-то общих соображений сказать определенно нельзя, можно лишь предполагать, но в таких случаях бывают сюрпризы.
К сожалению, у нас нет никаких данных об эффективности Ковивака. Мы можем строить предположения на основании эффективности других цельновирионных вакцин от ковида, которые уже успели себя проявить, так как все они производятся примерно одним способом.
Берется большое количество вируса, а затем каким-либо химическим агентом он инактивируется, в результате получается вакцинный препарат. У нас есть две цельновирионные инактивированные вакцины, произведенные в Китае. Мы знаем, что их эффективность значительно ниже, чем у вакцин векторных. На уханьском штамме она составляла от 52 до 70%, а у спутника на этом же варианте эффективность была как минимум 92%.
Трудно предположить, что Ковивак вдруг окажется эффективнее Спутника, если до сих пор мы не видели инактивированной вакцины, которая была бы более действенной, чем векторные.
При этом вполне полезной может оказаться комбинация вакцин при ревакцинации. Ковивак, возможно, будет использоваться как бустер через определенный срок после первичной вакцинации векторной вакциной, или при вакцинации уже переболевших. Но все это необходимо проверять в клинических испытаниях, потому что априорные умозаключения справедливы далеко не всегда. Данные, полученные на животных, тоже напрямую не транслируются на человека.
– Как всегда, читателей интересует прогноз на будущее, ну хотя бы приблизительный. Коронавирус, как мы все уже поняли, не уйдет, но подобреть-то он может?
– Предположения о том, что вирус должен со временем как-то подобреть к хозяину, могут быть верны лишь в очень долгосрочной перспективе. С эволюционной точки зрения вирусу выгодно не создавать сильного дискомфорта хозяину с тем, чтобы он, не замечая патоген, передавал его как можно большему числу людей.
Так ведут себя вирус герпеса, вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус, которые присутствуют у очень многих из нас, не доставляя нам особых неудобств.
Вирус SARS-CoV-2 уже передается весьма успешно, и пока мы не видим, под каким давлением он начал бы вдруг становиться добрее. При переходе к штамму Дельта он стал передаваться еще лучше, но мягче не стал, и даже наоборот, стал более опасным. Если стадия, на которой человек не испытывает симптомов и передает вирус другим, достаточно длительная, то вирусу не обязательно мутировать в сторону подобрения.
Если вирус активно реплицируется и передается в симптомной стадии, когда хозяин уже заметил его и принял соответствующие меры предосторожности, патогену приходится смягчаться для выживания. Ковид же от смягчения ничего не приобретает, так как он успел размножиться и многократно передаться уже в бессимптомной стадии.
С другой стороны, мы видим, что человек вакцинированный чаще всего болеет ковидом, как простудой. По мере того, как мы все станем хотя бы в какой-то мере иммунными к вирусу, его влияние на нас как на популяцию людей в целом станет гораздо менее неприятным.
Представьте себе, что человечество никогда не знало гриппа, и вот он впервые пришел. Как это будет выглядеть?
Например, заболел человек 70 лет, а его иммунная система вируса гриппа никогда раньше не видела. Он будет болеть очень тяжело. Какая именно будет смертность, трудно сказать, но совсем низкой она не будет. Ситуация была бы, возможно, несколько лучше, чем с ковидом, но вполне сравнима с тем, что мы видим сейчас.
Если большая часть населения будет вакцинирована, либо приобретет естественный иммунитет, SARS-CoV-2 не исчезнет из популяции. Он будет мутировать, и появляющиеся новые варианты, хоть и будут стремиться уйти из-под контроля иммунной системы, все еще будут контролироваться. Таким образом, ковид постепенно может стать каким-то вариантом простуды, но не потому что сам изменится, а в результате вакцинации его хозяина.
К сожалению, бывают относительно редкие случаи тяжелого течения ковида и у вакцинированных, но в общем и целом, вакцинация во много раз сокращает их количество.
Сейчас у нас в институте несколько моих привитых коллег заболели ковидом, но болеют они с легкими симптомами и через неделю собираются выйти на работу. Вот примерно так со временем это и будет происходить.
Антон Бриндли, Марина Солодовникова